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O uso milenar de plantas para aliviar doenças ganha outras formas sob o domínio da biotecnologia. Dezenas de experimentos em todo o mundo, em empresas ou instituições acadêmicas, utilizam técnicas de inserção de genes em genomas de plantas que possam codificar enzimas de interesse farmacológico. Assim é possível que o cultivo de soja, milho e batata ou mesmo plantas ornamentais possa no futuro ser usado em larga escala, em versões transgênicas, para a produção de medicamentos.
Um exemplo desses experimentos que acontecem no Brasil, na unidade de Recursos Genéticos da Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (Embrapa), em Brasília, é o desenvolvimento de uma variedade de soja com um viricida ou microbicida, capaz de prevenir a contaminação pelo vírus causador da Aids. Com a ajuda da engenharia genética, essa leguminosa está produzindo sementes, em uma estufa na capital federal, com a enzima cianovirina-N que já teve comprovada sua eficácia contra o vírus em testes laboratoriais em estudos pré-clínicos.
Esse tipo de experimento ganhou força em maio de 2012, quando a Food and Drug Administration (FDA), a agência federal norte-americana de regulação de medicamentos e alimentos, aprovou para uso comercial o primeiro fármaco produzido com engenharia genética em células de plantas para seres humanos. O princípio ativo é a proteína taliglucerase alfa, produzida em células de cenoura transgênica para tratamento da doença de Gaucher, uma enfermidade genética e rara provocada pela falta no organismo da glucocerebrosidase, uma enzima atuante no processamento de glicocerebrosídeos, um tipo de gordura celular. O paciente tem anemia e aumento do baço e do fígado.
O medicamento desenvolvido e produzido pela empresa israelense Protalix, e distribuído em parceria com a norte-americana Pfizer, foi também aprovado em Israel e no Brasil, pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), em março deste ano, com o nome de Uplyso. O tratamento até agora era feito com outro fármaco em que a proteína é produzida em linhagens de células modificadas de hamsters, num processo biotecnológico que está mais sujeito a contaminações.
A proteína sintetizada na cenoura é similar à produzida pelo próprio organismo humano. No caso da cianovirina a história é diferente. Ela foi isolada na década de 1990 de uma cianobactéria, que leva o nome científico de Nostoc ellipsosporum, em pesquisas do Instituto Nacional de Câncer (NCI, na sigla em inglês) e dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos Estados Unidos. As cianobactérias são bactérias azuis e chamadas erroneamente de algas azuis. Pesquisadores dos NIH e da Universidade de Londres, na Inglaterra, idealizaram um gel com a cianovirina para ser aplicado antes das relações sexuais.
O princípio ativo inibe a replicação do HIV ao se ligar aos oligossacarídeos (açúcares) do vírus. “A cionovirina-N está no estágio de desenvolvimento pré-clínico, portanto ainda não foi testada em seres humanos”, diz o pesquisador Barry O’Keefe, vice-chefe de biologia molecular do laboratório de alvos moleculares do NCI. Ele liderou um estudo publicado em 2003 que demonstrou a atividade da proteína também contra alguns vírus da gripe (influenza A e B) e participa dos estudos para o desenvolvimento da cianovirina. “Falta um meio comercialmente viável, de baixo custo, de produção em larga escala da cianovirina-N, e as plantas são um bom caminho para esse fim”, diz O’Keefe.
Obter a proteína em grande quantidade foi a dificuldade inicial dos pesquisadores norte-americanos logo depois dos estudos laboratoriais que indicaram as atividades contra alguns tipos de vírus. Os NIH tentaram a produção via DNA recombinante, em que o gene codificador da proteína é inserido no genoma de outra bactéria mais fácil de cultivar, a Escherichia coli, para a posterior extração da substância. Mas a produção foi baixa e se mostrou economicamente inviável. A solução encontrada pelo pessoal dos NIH, liderado por O’Keefe, foi procurar o professor Elíbio Rech, da Embrapa, coordenador do grupo brasileiro que havia depositado uma patente no exterior, de uma técnica para inserção de genes em soja, e tinha experiência no desenvolvimento de culturas transgênicas.
“Os norte-americanos nos procuraram em 2007 e fizemos a parceria. Eles nos repassaram a sequencia genética codificadora do gene que inserimos no genoma de uma variedade de soja da Embrapa, a 10-16. E deu certo, já temos as sementes das plantas engenheiradas por nós produzindo a cianovirina”, diz Rech. Eles isolaram o princípio ativo da soja. O ensaio viral para a confirmação da ação da cianovirina produzida pela Embrapa foi feito pelo professor Amilcar Tanuri, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), e também no laboratório de O’Keefe, nos Estados Unidos. E o resultado foi positivo.
O desafio atual é melhorar o processo de extração da proteína, purificando quantidades maiores da cianovirina das sementes de soja. “Nossos resultados apontaram a presença de 10 gramas (g) da proteína por quilo de sementes frescas. Sabemos que não podemos tirar os 100% de fármaco do grão da leguminosa porque é normal que ocorram perdas no processo de purificação. Até agora já atingimos os 20%, ou 2 g, e nossa meta é atingir 50%”, diz Rech. O processo de purificação de proteína é trabalhoso, exige várias fases. No caso da Embrapa, a purificação está sendo realizada com resinas. Conforme o óleo de soja passa por um processo semelhante a uma filtração em que as resinas fazem o papel de filtros, as proteínas contidas na soja vão se dissolvendo, inclusive a cianovirina.
“Nossa intenção é produzir uma quantidade suficiente da proteína para testar o principio ativo em macacas nos Estados Unidos, e posteriormente em seres humanos”, explica Rech. O propósito do trabalho dos NIH, da Universidade de Londres e do Conselho para a Pesquisa Científica e Industrial (Csir Biosciences) da África do Sul, que são grupos que participam da pesquisa, é levar o gel para o continente africano, onde a transmissão de Aids ainda é grande. A produção da cianovirina também está sendo testada em plantas de tabaco na Inglaterra, na Universidade de Londres, e nos Estados Unidos. “No tabaco, o medicamento não está apenas nas sementes, mas se expressa na planta toda. Na África, sob a liderança da pesquisadora Rachel Chikwamba, do Csir, os experimentos também seguem o caminho de produzir a cianovirina em soja e em tabaco, mas ainda não obtiveram sucesso”, diz Rech.
Outra conquista da Embrapa em Brasília foi o desenvolvimento de algumas linhagens de soja transgênica que produzem em suas células o fator IX de coagulação, um componente existente no sangue humano cuja falta é uma das causas da hemofilia, doença genética em que a pessoa sofre problemas na cicatrização e na contenção de hemorragias. Ele é produzido atualmente de plasma sanguíneo, a partir do sangue doado nos hospitais, ou em cultura de células de camundongos por meio da inserção no genoma do roedor do gene que codifica a proteína do fator IX. “Há um gargalo também no desenvolvimento de sistemas de purificação mais eficientes e produtivos”, diz Rech. “Terminamos essa soja com fator IX no ano passado depois de cinco anos, testamos a molécula presente nas sementes e agora repassamos o material para a Fundação Hemocentro de Ribeirão Preto [da Universidade de São Paulo (USP)], parceira do projeto, para a sequência da fase de purificação da molécula”.
“Recebemos 360 g de soja liofilizada transgênica e já foram feitos os testes que mostram a presença dessa proteína, o fator IX. Agora, como assumi o cargo de professora do Departamento de Genética da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP, esses estudos estão sob a coordenação dos professores Dimas Tadeu Covas e Lewis Joel Greene, do Hemocentro de Ribeirão Preto”, diz a bióloga Aparecida Maria Fontes, que era pesquisadora do Hemocentro e parceira na pesquisa. “A produção de fator IX em planta é muito importante porque, além de não se utilizar o material dos bancos de sangue que é escasso, cria-se uma alternativa com outro veículo de produção. Até o momento, a única molécula do fator IX produzida com técnicas biotecnológicas é elaborada em células de hamsters”, diz Aparecida.
Em todas as pesquisas e mesmo em futuras plantações de soja transgênica, que vão produzir medicamentos, são levadas em conta várias iniciativas de biossegurança. “As plantas são produzidas sob contenção, em casas de vegetação [estufas] totalmente teladas. Isso acontece para evitar situações que são até muito difíceis de acontecer como, por exemplo, que um pássaro pegue uma semente e leve para outro lugar onde a soja germine e alguém possa comer as sementes. Não é veneno, mas devemos lidar com essas plantas como fonte de medicamento, de forma diferente da soja usada na alimentação. As plantações futuras também deverão ser cercadas, de modo a que nenhum estranho tenha acesso”, diz Rech.
Entre as vantagens da geração de fármacos em plantas estão os custos mais baixos, com produção de larga escala e também com a segurança se comparada com células humanas, fungos, bactérias e animais. “Também é mais fácil de manipular o produto agrícola. A vantagem da soja ou de outro vegetal é que podemos colher e estocar”, diz Rech. Em um artigo publicado na revista Nature em 2012 (10 de maio) na seção News in Focus, que comentou a aprovação para uso comercial do medicamento para doença de Gaucher produzido com cenouras, o autor, Amy Maxmen, diz que o Elelyso, ou Uplyso, remédio aprovado pela FDA, pode ser vendido por 75% do valor do medicamento tradicional, o Cerezyme, produzido com células de hamsters.
O tratamento tradicional pode custar até US$ 300 mil por ano por paciente. Maxmen informa que o mercado global de fármacos de produtos biotecnológicos alcançou a marca de US$ 149 bilhões em 2010. “O futuro dos métodos de produção à base de plantas é muito promissor para os biofarmacêuticos. É um momento muito emocionante para quem trabalha com esse tipo de pesquisa”, diz O’Keefe à Pesquisa FAPESP. “Elibio Rech e seus colegas na Embrapa fazem parte de uma indústria crescente de grande importância para o futuro".
O tratamento tradicional pode custar até US$ 300 mil por ano por paciente. Maxmen informa que o mercado global de fármacos de produtos biotecnológicos alcançou a marca de US$ 149 bilhões em 2010. “O futuro dos métodos de produção à base de plantas é muito promissor para os biofarmacêuticos. É um momento muito emocionante para quem trabalha com esse tipo de pesquisa”, diz O’Keefe à Pesquisa FAPESP. “Elibio Rech e seus colegas na Embrapa fazem parte de uma indústria crescente de grande importância para o futuro".
ARTIGOS CIENTÍFICOS
O’Keefe, B.R. et al. Potent Anti-Influenza Activity of Cyanovirin-N and Interactions with Viral Hemagglutinin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. v. 47, n. 8, p. 2.518-25. ago. 2003.
Rech, E.L. et al. High-efficiency transformation by biolistics of soybean, common bean and cotton transgenic plants. Nature Protocols. v.3, n. 3, p. 410-18. fev. 2008.
Fonte: Fundação de Amparo à Pesquisa de São Paulo.
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Marcelo Gil é Corretor de Imóveis desde 1998. Especialista em Financiamento Imobiliário e Perito em Avaliações Imobiliárias com atuação no Poder Judiciário do Estado de São Paulo. Graduado em Gestão Ambiental pela Universidade Católica de Santos com Menção Honrosa na área ambiental, atribuída pelo Instituto de Pesquisas Científicas e Tecnológicas - IPECI, pela construção e repercussão internacional do Blog Gestão Ambiental da UniSantos. Técnico em Turismo Internacional desde 1999. Pesquisador. Agente Intermediador de Negócios. Associado a Associação Brasileira de Defesa do Consumidor - ProTeste. Associado ao Instituto Brasileiro de Defesa do Consumidor - IDEC. Membro da Estratégia Global Housing para o Ano 2025. Membro do Fórum Urbano Mundial - Urban Gateway. Membro da Rede Social Brasileira por Cidades Justas e Sustentáveis. Membro do Grupo de Pesquisa 'Direito e Biodiversidade' da Universidade Católica de Santos. Membro da Rede de Educação Ambiental da Baixada Santista - REABS. Filiado a Fundação SOS Mata Atlântica e Colaborador do Greenpeace Brasil.
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